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Traitement

Flucytosine

INSTRUCTION
pour usage médical du médicament

Numéro d'enregistrement:

Nom commercial de la préparation:

Dénomination commune internationale:

Forme posologique:

Composition:

La description:
Solution transparente, incolore ou presque incolore.

Groupe pharmacothérapeutique:

Code: L01BC02

Propriétés pharmacologiques:

Pharmacocinétique
Après administration intraveineuse ou intra-artérielle, le fluorouracile est rapidement biotransformé et distribué dans les tissus à prolifération rapide tels que la moelle osseuse, la muqueuse du tractus gastro-intestinal et les tissus tumoraux. La biodisponibilité du fluorouracile par voie intraveineuse est d'environ 80%. Le volume de distribution est de 0,12 l / kg de poids corporel, la connexion avec les protéines plasmatiques est d'environ 10%. Il pénètre facilement la barrière hémato-encéphalique et tombe dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral. Il est métabolisé principalement dans le foie avec la formation d'un métabolite actif - le dihydro-5-fluorouracile, dont la demi-vie est beaucoup plus longue que le fluorouracile, et de métabolites inactifs. La demi-vie du fluorouracile dépend de la dose administrée et est de 8 à 22 minutes. 3 heures après l'administration intraveineuse, le fluorouracile inchangé dans le plasma sanguin n'est pas détecté. Le fluorouracile est excrété principalement par les poumons sous forme de dioxyde de carbone (60 à 80%). Environ 7 à 20% du médicament sont excrétés par les reins inchangés pendant 6 heures (90% de cette quantité sont excrétés dans la première heure). La clairance rénale du fluorouracile est de 170-180 ml / min. Une petite quantité de fluorouracile est excrétée dans la bile.

Indications pour l'utilisation

Contre-indications

  • hypersensibilité au fluorouracile et / ou à tout autre composant du médicament;
  • leucopénie sévère, neutropénie, thrombocytopénie;
  • inhibition de l'hématopoïèse médullaire;
  • saignement actif;
  • stomatite, ulcération de la muqueuse buccale et du tractus gastro-intestinal;
  • entérocolite pseudomembraneuse;
  • infection aiguë sévère (y compris l'herpès zoster, la varicelle);
  • insuffisance hépatique sévère;
  • insuffisance rénale sévère;
  • grossesse;
  • période d'allaitement;
  • enfance;
  • association avec des inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase (brivudine, sorivudine), déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase;
  • patients affaiblis.

Précautions d'emploi
Avec prudence, le médicament est utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale; insuffisance hépatique; les maladies infectieuses aiguës de nature virale, fongique ou bactérienne (y compris la tuberculose, la varicelle, le zona); antécédents de maladie cardiovasculaire; infiltration de moelle osseuse avec des cellules tumorales préalablement traitées par radiothérapie ou chimiothérapie.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Le 5-fluorouracile appartient à la catégorie des médicaments D.
Il n'y a pas d'études contrôlées sur l'utilisation du 5-fluorouracile chez les femmes enceintes, cependant, sur la base des caractéristiques pharmacologiques et toxicologiques du 5-fluorouracile, on peut supposer que le 5-fluorouracile peut avoir un effet néfaste sur le fœtus lorsqu'il est prescrit aux femmes enceintes. Dans les études de reproduction animale, l'administration de 5-fluorouracile s'est accompagnée d'une augmentation de la mort embryonnaire et de la tératogénicité, qui est l'effet attendu des dérivés de la fluoropyrimidine. Le 5-fluorouracile doit être considéré comme un tératogène potentiel pour l'homme.
Pendant la grossesse, le 5-fluorouracile ne doit pas être utilisé. Si le 5-fluorouracile est prescrit pendant la grossesse ou si une grossesse survient chez une patiente prenant déjà ce médicament, il convient de le prévenir d'un danger possible pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer ne doivent recevoir un traitement par 5-fluorouracile que si une contraception fiable est utilisée.
On ne sait pas si le 5-fluorouracile et ses métabolites avec le lait maternel sont excrétés. Étant donné que de nombreux médicaments pénètrent dans le lait maternel humain et également en raison de possibles effets indésirables graves chez les nourrissons, la nomination de 5-fluorouracile à une mère qui allaite doit être évitée ou l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement..

Dosage et administration

Effet secondaire

Surdosage

Interaction avec d'autres médicaments
Le folinate de calcium améliore les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile. Une diarrhée sévère, parfois mortelle, peut survenir en tant que manifestation clinique de cette interaction. Le plus souvent, cette complication fatale s'est produite lorsque 600 mg / m 2 de fluorouracile ont été administrés par bolus intraveineux une fois par semaine, en association avec du folinate de calcium.
L'utilisation en association avec d'autres cytostatiques et l'interféron alpha peut également augmenter, à la fois l'effet antitumoral et la toxicité du fluorouracile.
Lorsqu'il est utilisé en association avec une radiothérapie, le fluorouracile peut tout d'abord potentialiser la toxicité cutanée.
Avec une utilisation combinée prolongée avec la mitomycine, l'apparition d'un syndrome hémolytique et urémique a été observée.
En association avec d'autres médicaments qui inhibent la fonction de la moelle osseuse, un ajustement de la dose de fluorouracile est nécessaire.
Avec l'utilisation simultanée de fluorouracile et d'anthracyclines, l'effet cardiotoxique de ces dernières peut être amélioré. Avec l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme dihydropyrimidine déshydroginase, qui est responsable du catabolisme des pyrimidines endogènes et fluorées (brivudine, sorivudine), la toxicité du fluorouracile augmente considérablement.
Par conséquent, l'intervalle entre l'utilisation du fluorouracile et de la brivudine, de la sorivudine ou de leurs analogues doit être d'au moins 4 semaines. Si nécessaire, avant le début du traitement, il est recommandé de déterminer l'activité de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase.
Avec l'utilisation simultanée de phénytoïne et de fluorouracile, la concentration plasmatique de phénytoïne augmente, ce qui peut entraîner des symptômes d'intoxication.
Le fluorouracile ne doit pas être utilisé après et en association avec l'aminophénazone, la phénylbutazone et le sulfonamide.
Le chlordiazépoxyde, le disulfirame, la griséofulvine et l'isoniazide peuvent augmenter l'activité du fluorouracile.
Le fluorouracile peut diminuer la réponse immunologique à la vaccination. L'utilisation de vaccins vivants pendant le traitement par le fluorouracile peut entraîner une réplication accrue du virus.
Le lévamisole peut augmenter la toxicité hépatique du fluorouracile.
Il y a des rapports d'une diminution du temps de coagulation sanguine selon Quick lors de l'utilisation de la warfarine et du fluorouracile, ainsi qu'en association avec le lévamisole.
Le métronidazole, la cimétidine et l'allopurinol peuvent augmenter la concentration de fluorouracile dans le plasma sanguin, augmentant ainsi ses effets toxiques.
Les diurétiques thiazidiques peuvent améliorer la myélotoxicité du fluorouracile.
Avec l'utilisation simultanée de fluorouracile, de folinate de calcium et de vinorelbine, une inflammation grave des muqueuses de la cavité buccale et du tractus gastro-intestinal est possible, y compris mortelle.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant un traitement d'association avec le cyclophosphamide, le méthotrexate, le fluorouracile et le tamoxifène, elles augmentent le risque de complications thromboemboliques.
Lors de l'utilisation du fluorouracile, des résultats faussement positifs sont possibles dans la détermination de la bilirubine et de l'acide 5-hydroxyindole acétique dans l'urine.

instructions spéciales

Informations sur l'effet possible du 5-fluorouracile-Ebewe sur l'aptitude à conduire des véhicules, mécanismes
En raison de la probabilité d'effets secondaires, tels que somnolence, maux de tête et confusion, il convient d'être prudent lorsque vous vous engagez dans des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue de l'attention et la vitesse des réactions psychomotrices..

Formulaire de décharge

Conditions de stockage

Précautions particulières pour l'élimination des médicaments inutilisés
Les résidus de la préparation et tous les outils et matériaux utilisés pour préparer les solutions de perfusion de 5-fluorouracile-Ebeve doivent être éliminés conformément à la procédure hospitalière standard pour l'élimination des déchets de substances cytotoxiques, en tenant compte de la réglementation en vigueur pour l'élimination des déchets dangereux..

Durée de conservation

2 ans.
Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de vacances en pharmacie

Fabricant

Les réclamations des consommateurs doivent être adressées à ZAO Sandoz:
125315, Moscou, Leningradsky Prospekt, 72, édifice. 3

Flucytosine (Flucytosine)

Description du composant actif

effet pharmachologique

Agent antifongique, pyrimidine fluorée. Dans les cellules d'agents pathogènes sensibles, la flucytosine désamine jusqu'au 5-fluorouracile par le biais de cytosine désaminase spécifique, qui est insérée dans l'ARN du pathogène au lieu de l'uracile, perturbant ainsi la synthèse des protéines. De plus, l'activité de la thymidylate synthétase est supprimée, ce qui conduit à une violation de la synthèse de l'ADN fongique.

In vivo et in vitro, le médicament a un effet fongistatique et fongicide contre les champignons de levure, les agents pathogènes de la cryptococcose et la chromoblastomycose. Avec l'aspergillose, présente une activité fongistatique.

La concentration minimale inhibitrice est de 0,03 à 12,5 mg / l.

Pendant le traitement, le développement de la résistance des souches initialement sensibles est possible, par conséquent, la détermination de la sensibilité doit être effectuée avant et pendant le traitement.

Les indications

Traitement des mycoses systémiques causées par des souches sensibles de champignons: candidose généralisée, cryptococcose, chromoblastomycose, aspergillose (uniquement en combinaison avec l'amphotéricine B), infections causées par les champignons Torulopsis glabrata et Hansenula.

Schéma posologique

Perfusion intraveineuse; l'administration intraveineuse directe via un cathéter veineux central ou une perfusion péritonéale est autorisée.

La dose quotidienne recommandée pour les adultes et les enfants est de 100-200 mg / kg de poids corporel.

La fréquence d'administration et la durée du traitement sont déterminées individuellement et dépendent des indications, du schéma thérapeutique, de la fonction rénale.

Effet secondaire

Du côté du système cardiovasculaire: arrêt cardiaque, altération de la fonction ventriculaire, douleur derrière le sternum.

Du côté du système respiratoire: arrêt respiratoire, essoufflement.

A partir du système digestif: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, anorexie, bouche sèche, ulcère duodénal, saignement gastro-intestinal, colite ulcéreuse, altération de la fonction hépatique, ictère, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie; dans des cas isolés, les patients affaiblis avaient une insuffisance hépatique aiguë, parfois fatale.

Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: ataxie, perte auditive, maux de tête, paresthésies, parkinsonisme, neuropathie périphérique, vertiges, sédation, convulsions, perte d'une perception claire de la réalité, hallucinations, psychose.

A partir du système urinaire: azotémie, augmentation de la créatinine, urée, azote, cristallurie, insuffisance rénale aiguë.

Du système hémopoïétique: anémie, agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, leucocytopénie, pancytopénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique. Dans des cas isolés, des patients affaiblis (dans le contexte d'une immunosuppression existante) ont montré des signes d'inhibition de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse (pancytopénie). Dans cette catégorie de patients, ces symptômes peuvent être irréversibles..

Réactions allergiques: éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, photosensibilité, nécrolyse épidermique toxique.

Autre: fatigue, faiblesse, sensibilité excessive, pyrexie, hypoglycémie, hypokaliémie.

Contre-indications

Hypersensibilité à la flucytosine.

Grossesse et allaitement

Aucune étude clinique adéquate et strictement contrôlée de l'innocuité du médicament pendant la grossesse n'a été menée. Par conséquent, l'utilisation n'est possible que dans les cas où le bénéfice attendu du traitement pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le développement du fœtus.

Il n'a pas été établi si la flucytosine est excrétée dans le lait maternel. Si nécessaire, l'utilisation pendant la lactation doit décider de l'arrêt de l'allaitement.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Il ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale en l'absence d'équipements permettant de surveiller la concentration de flucytosine dans le sérum.

Avant et pendant le traitement, la fonction rénale doit être surveillée (de préférence en déterminant la clairance de la créatinine). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la fonction rénale doit être surveillée au moins 1 fois par semaine. Si nécessaire, ajustement posologique approprié.

instructions spéciales

Il ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale en l'absence d'équipements permettant de surveiller la concentration de flucytosine dans le sérum.

Avant et pendant le traitement, il est recommandé de déterminer la sensibilité des agents pathogènes à la flucytosine. À cette fin, des tests sont utilisés, ainsi que des milieux de culture appropriés exempts d'antagonistes. Test de disque de flucytosine recommandé.

Il faut être prudent en cas d'utilisation chez des patients souffrant de dépression myéloïde ou de maladies du sang. Le tableau des indicateurs de la fonction périphérique du sang et du foie doit être surveillé quotidiennement au début du traitement, puis - 2 fois par semaine.

Lors de la mesure de la concentration de flucytosine dans le sérum, il convient de garder à l'esprit que la concentration de flucytosine dans les échantillons de sang prélevés pendant ou immédiatement après l'administration ne reflète pas une augmentation ultérieure de la concentration de flucytosine dans le sérum. Afin de surveiller la concentration sérique de flucytosine, il est recommandé d'effectuer un test sanguin peu de temps avant la prochaine procédure.

Avant et pendant le traitement, la fonction rénale doit être surveillée (de préférence en déterminant la clairance de la créatinine). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la fonction rénale doit être surveillée au moins 1 fois par semaine. Si nécessaire, ajustement posologique approprié.

Lors de la détermination des niveaux de créatinine à l'aide d'une analyse enzymatique en deux étapes, une distorsion des résultats de l'analyse (azotémie faussement positive) est possible en raison de l'influence de la flucytosine. D'autres méthodes de détermination de la créatinine doivent être utilisées..

Lors du calcul du volume d'administration de solutions électrolytiques pour les patients atteints d'insuffisance rénale et / ou cardiaque, ainsi que d'un déséquilibre électrolytique, il est nécessaire de prendre en compte le volume de solution de perfusion de flucytosine et la teneur en sodium (138 mmol / l).

Interaction médicamenteuse

Des études in vitro et in vivo ont montré qu'avec l'utilisation combinée de flucytosine et d'amphotéricine B, leur activité est mutuellement renforcée contre de nombreuses souches d'agents pathogènes. Cet effet était particulièrement prononcé par rapport aux agents pathogènes, insensibles à la flucytosine..

Avec une utilisation simultanée avec des cytostatiques, le risque de développer une leucopénie (en particulier une neutropénie, souvent accompagnée de thrombocytopénie) augmente. Par conséquent, si nécessaire, la nomination de cette association doit surveiller la composition du sang périphérique.

Étant donné que la flucytosine est excrétée presque exclusivement par les reins, tous les médicaments qui réduisent la filtration glomérulaire augmentent sa T 1/2 (dans le cas d'une thérapie combinée, une surveillance régulière du CQ est nécessaire, ainsi qu'un ajustement de la dose approprié).

La solution pour perfusion de flucytosine est incompatible avec d'autres médicaments, y compris avec amphotéricine B.

FLUCYTOSINE (FLUCYTOSINE)

Synonymes
Composition et forme de libération

Flucytosine. Solution de perfusion
(dans 1 ml - 10 mg).

effet pharmachologique

La flucytosine est un médicament antifongique pour administration iv. Efficace contre les champignons de levure (genre Candida), Cryptococcus neoformans, ainsi que les agents pathogènes de la chromoblastomycose. La substance active, la flucytosine, est la pyrimidine fluorée. Les cellules d'agents pathogènes sensibles absorbent la flucytosine et la désaminent (via une cytoside kinase spécifique) en fluorouracile. L'incorporation de ces derniers dans les acides ribonucléiques pathogènes détermine quantitativement l'activité fongistatique du médicament. MPC varie de 0,03 à 12,5 mcg / ml.

Les indications

Candidose généralisée, cryptoccose et chromoblastomycose, aspergillose généralisée (uniquement en association avec l'amphotéricine B).

Application

Le médicament à une dose de 37,5 à 50 mg / kg est administré par perfusion intraveineuse courte (dans les 20 à 40 minutes). Avec une fonction rénale normale, la perfusion est répétée à des intervalles de 6 heures (la dose quotidienne est de 150-200 mg / kg). Une dose de 100 mg / kg peut être suffisante pour traiter la candidose des voies urinaires..

La durée du traitement de la septicémie aiguë à candidose est généralement de 2 à 4 semaines. Les infections fongiques subaiguës et chroniques nécessitent généralement un traitement plus long. Si un traitement à long terme est nécessaire, il est recommandé de prescrire le médicament en association avec l'amphotéricine B.

La combinaison de ces deux médicaments est particulièrement indiquée pour la cryptococcose, ainsi que pour les infections fongiques subaiguës et chroniques du cerveau et de ses membranes, endocarde, choroïde. Avec l'utilisation simultanée de flucytosine et d'amphotéricine B en cas de cryptococcose du système nerveux central, la dose quotidienne de flucytosine (avec une fonction rénale normale) est de 150 mg / kg.

L'amphotéricine B est administrée à une dose de 0,3 mg / kg / jour (atteindre cette dose quotidienne peut être effectuée progressivement) pendant 3 à 4 heures. Le premier jour, 1 mg d'amphotéricine B est administré, puis la température corporelle est surveillée pendant 3 heures après l'administration. fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et tension artérielle. En l'absence d'effets indésirables, le reste de la dose quotidienne est administré.

Si des effets indésirables bénins se produisent le 1er jour, 0,3 mg / kg de flucytosine et 25 mg d'hydrocortisone sont administrés. Avec une réaction prononcée, la dose est augmentée progressivement: le 1er jour, le médicament est administré à une dose quotidienne de 0,1 mg / kg, le 2ème jour - 0,2 mg / kg et le 3ème jour - 0,3 mg / kg. Dans le même temps, 50 mg d'hydrocortisone sont administrés à chaque fois..

Dès que possible, la dose d'hydrocortisone doit être réduite ou annulée complètement. Dans les cas difficiles à traiter, en particulier avec l'aspergillose, la dose d'amphotéricine B peut être augmentée à 0,5-0,6 mg / kg. Selon les indications et la tolérance, le traitement combiné peut durer jusqu'à 6 semaines, voire plus longtemps dans certains cas..

La CC doit être surveillée régulièrement, car l'utilisation concomitante d'amphotéricine B peut réduire cet indicateur même chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dans ce cas, la dose de flucytosine doit être réduite en fonction de la valeur de QC. En cas d'insuffisance rénale, l'intervalle entre l'utilisation d'une dose unique de 50 mg / kg dépend de la quantité de KK: avec KK plus de 40 ml / min, l'intervalle est de 6 heures, avec KK de 40 à 20 ml / min - 12 heures, avec KK de 20 jusqu'à 10 ml / min - 24 heures.

Si KK moins de 10 ml / min, 12 heures après l'introduction de la première dose du médicament, déterminer la concentration de flucytosine dans le sérum sanguin; une nouvelle administration du médicament est effectuée de sorte que la concentration de la substance active dans le plasma se situe dans la plage de 25 à 50 μg / ml. Il est également nécessaire de contrôler l'image du sang périphérique et de la fonction hépatique (au début du traitement tous les jours, puis 2 r / sem).

Dans le traitement par la flucytosine, la résistance des agents pathogènes initialement sensibles à celle-ci peut se développer.Par conséquent, avant et pendant le traitement, la sensibilité au médicament doit être déterminée.

Grossesse et allaitement

La sécurité du médicament pendant la grossesse n'a pas été suffisamment étudiée, par conséquent, il ne doit être prescrit qu'après une évaluation minutieuse de la relation entre l'effet thérapeutique attendu pour la mère et l'éventuel effet négatif sur le fœtus..

Effet secondaire

Sur PS: nausées, vomissements, diarrhée, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques dans le sérum sanguin.
Sur la peau: éruption cutanée.
Sur SC: leucopénie et thrombocytopénie.

Contre-indications

Hypersensibilité au médicament.

Surdosage

Symptômes Risque accru d'effets indésirables connus, leur fréquence et leur gravité.

Traitement. Ajustement de la dose ou retrait du médicament.

Interaction avec d'autres médicaments

Avec l'utilisation simultanée d'immunosuppresseurs cytotoxiques, le risque de développer une leucopénie et une thrombocytopénie augmente (une surveillance quotidienne de l'image du sang périphérique peut être nécessaire). Des études in vivo et in vitro ont montré qu'avec l'utilisation combinée de flucytosine et d'amphotéricine B, leur activité contre de nombreuses souches d'agents pathogènes est mutuellement améliorée.

Cet effet est particulièrement prononcé dans le cas d'agents pathogènes insensibles à la flucytosine. L'utilisation combinée de flucytosine et d'amphotéricine B vous permet d'obtenir un meilleur effet thérapeutique qu'avec un traitement séparé, de réduire la dose habituelle d'amphotéricine B et ses effets secondaires toxiques, de raccourcir la durée du traitement, de prévenir ou de retarder le développement d'une résistance secondaire observée avec la flucytosine en monothérapie..

Tous les médicaments qui réduisent la filtration glomérulaire augmentent la demi-vie de la flucytosine (dans de tels cas, une surveillance régulière du CQ est nécessaire, ainsi qu'un ajustement approprié de la dose du médicament).

Interaction pharmaceutique. Les solutions de perfusion de flucytosine et d'amphotéricine B sont incompatibles dans un seul compte-gouttes, elles doivent être administrées séparément.
Référence médicamenteuse

Flucytosine

Acte

Le médicament est inclus dans le groupe des antimétabolites antifongiques. Le composant actif du médicament est la 5-fluorocytosine (5-FC), un dérivé de pyrimidine fluoré. Sous l'influence de la cytosine désaminase, la flucytosine pénètre dans la cellule, où elle se transforme en fluorouracile. En raison de l'absence de cette enzyme dans les cellules de mammifères, la fluorocytosine n'est pas toxique pour l'homme. Le fluorouracile est incorporé dans l'acide ARN, qui bloque la synthèse des protéines dans la cellule fongique. La deuxième façon de biotransformer la flucytosine est de la convertir en fluorodésoxyuridine, ce qui interfère avec la synthèse de l'ADN et provoque ainsi une division cellulaire anormale du champignon. La flucitosine a un effet inhibiteur sur les espèces du genre Candida, Cryptococcus, Cladosporium, Phialophora, Aspergillus, ainsi que sur les champignons qui causent la chromoblastomycose; il présente également une activité antibactérienne sélective. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal (90%), atteint une concentration maximale 2 heures après l'application. Manger n'affecte pas l'absorption du médicament. Pénètre dans les tissus, les organes et le liquide céphalorachidien (concentration de 75% dans le sérum sanguin). t1 / 2 est de 3-4 heures, augmente à 100 heures en cas d'insuffisance rénale. 90% du médicament est excrété sous forme active par les reins, 1-10% avec les excréments. Le médicament est retiré du corps par hémodialyse et dialyse péritonéale. Moins de 1% du médicament est converti en 5-fluorouracile et 2-hydrofluorouracile, ce qui peut provoquer un effet myélotoxique après l'application de doses élevées. En raison de sa capacité à présenter un effet additif, la flucytosine est souvent utilisée en association avec l'amphotéricine B.

Les indications

Candidose générale, cryptococcose, aspergillose et chromoblastomycose. Dans le traitement de l'aspergillose, le 5-fluorouracile ne doit être utilisé qu'en association avec l'amphotéricine B.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants du médicament ou à la flucytosine. Utiliser avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, de lésions hépatiques et de dépression médullaire..

Interaction médicamenteuse

La cytosine arabinoside (cytarabine) conduit à un affaiblissement de l'effet antifongique de la flucytosine. La flucytosine et l'amphotéricine B agissent en synergie contre Cryptococcus neoformans et Candida spp. (moins de souches résistantes à la flucytosine). Les solutions contenant de la flucytosine et de l'amphotéricine B doivent être administrées en perfusions séparées en raison d'une incompatibilité physique. Tous les médicaments qui réduisent la filtration glomérulaire dans les reins peuvent entraîner une augmentation de la concentration de flucytosine dans le sang.Par conséquent, dans le cas de l'utilisation de ces médicaments en même temps que la flucytosine, il est nécessaire de surveiller régulièrement la fonction rénale et d'ajuster la dose du médicament en conséquence.

Effets secondaires

Nausées, vomissements, diarrhée et éruption cutanée; hallucinations, convulsions, maux de tête, vertiges, sédation excessive, symptômes de confusion, réactions allergiques, nécrolyse épidermique toxique, lésions myocardiques, modification temporaire de l'activité des enzymes hépatiques, hépatite, nécrose des cellules hépatiques; changements dans l'image du sang périphérique: principalement leucopénie et thrombocytopénie - principalement trouvés chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, dans lesquels la flucytosine peut atteindre des concentrations élevées dans le sérum et chez les patients prenant de l'amphotéricine en même temps; dans de rares cas, chez des patients qui avaient auparavant une suppression du système immunitaire et des troubles hématologiques, peuvent entraîner la mort. En cas de surdosage, des modifications de la composition du sang périphérique se produisent et si des doses élevées sont utilisées pendant une longue période de temps, des diarrhées, des nausées, des vomissements et une insuffisance hépatique peuvent également se développer. Ces symptômes disparaissent généralement rapidement après une réduction de la dose ou un retrait du médicament. En cas d'hallucinations, de convulsions, de sédation excessive, de confusion, de jaunissement de la peau, de tendance au rhume et de guérison lente des plaies, de tendance au saignement, de formation d'œdème, d'essoufflement, d'apparition de grosses cloques sur la peau, il est nécessaire d'arrêter immédiatement d'utiliser le médicament et d'appliquer un traitement symptomatique. La flucytosine peut être éliminée de l'organisme par hémodialyse ou dialyse péritonéale..

Grossesse et allaitement

Catégorie C. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel. Ne pas utiliser pendant l'allaitement..

Dosage et administration

Habituellement, 37,5 à 50 mg / kg pc sous forme de perfusion intraveineuse, d'une durée de 20 à 40 minutes, 4 fois par jour. La dose quotidienne est de 150-200 mg / kg pc Dans le traitement de la candidose des voies urinaires, une dose de 100 mg / kg pc par jour est généralement suffisante. En cas d'infections aiguës, par exemple une fongémie causée par des champignons du genre Candida, la durée du traitement est de 2 à 4 semaines; en cas d'infections subaiguës et chroniques - plus. Si vous devez suivre un long traitement, l'amphotéricine B est utilisée en parallèle avec la flucytosine Chez les patients insuffisants rénaux: si la clairance de la créatinine est de 20 à 40 ml / min. l'intervalle entre l'introduction de doses individuelles de 50 mg / kg pc (dose maximale) est de 12 heures, avec une clairance de 10-20 ml / min - 24 heures; si le dégagement est

Instructions d'utilisation de la fluorocytosine

effet pharmachologique

Agent antifongique, pyrimidine fluorée. Dans les cellules d'agents pathogènes sensibles, la flucytosine désamine jusqu'au 5-fluorouracile par le biais de cytosine désaminase spécifique, qui est insérée dans l'ARN du pathogène au lieu de l'uracile, perturbant ainsi la synthèse des protéines. De plus, l'activité de la thymidylate synthétase est supprimée, ce qui conduit à une violation de la synthèse de l'ADN fongique.

In vivo et in vitro, le médicament a un effet fongistatique et fongicide contre les champignons de levure, les agents pathogènes de la cryptococcose et la chromoblastomycose. Avec l'aspergillose, présente une activité fongistatique.

La concentration minimale inhibitrice est de 0,03 à 12,5 mg / l.

Pendant le traitement, le développement de la résistance des souches initialement sensibles est possible, par conséquent, la détermination de la sensibilité doit être effectuée avant et pendant le traitement.

Pharmacocinétique

Après administration orale, il est bien distribué dans les tissus et les fluides corporels, se diffuse dans le liquide céphalorachidien. V d après administration iv est de 0,8 l / kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible à 2–4%. La concentration dans les liquides céphalo-rachidien et péritonéal est d'environ 75% de la concentration dans le sérum.

Une petite quantité de flucytosine est désaminée en 5-fluorouracile.

90% de la dose de flucytosine est excrétée par les reins sous forme inchangée (filtration glomérulaire). Chez les adultes et les enfants dont la fonction rénale est normale, la T 1/2 est de 3 à 6 heures. Avec une fonction rénale normale, la concentration de la substance dans l'urine est toujours beaucoup plus élevée que dans le sérum. Comme la flucytosine est excrétée par les reins presque inchangée, la T 1/2 augmente avec une insuffisance rénale. T 1/2 chez les prématurés est de 6-7 heures.

Indications des substances actives du médicament FLUCITOSINE

Code ICD-10Indication
B37.6Endocardite à candidose
B37.7Septicémie de candidose
B37.8Candidose d'autres localisations (y compris l'entérite à candidose)
B40Blastomycose
B43Chromomycose et abcès phéomycotique
B44Aspergillose
B45Cryptococcose

Schéma posologique

Perfusion intraveineuse; l'administration intraveineuse directe via un cathéter veineux central ou une perfusion péritonéale est autorisée.

La dose quotidienne recommandée pour les adultes et les enfants est de 100-200 mg / kg de poids corporel.

La fréquence d'administration et la durée du traitement sont déterminées individuellement et dépendent des indications, du schéma thérapeutique, de la fonction rénale.

Effet secondaire

Du côté du système cardiovasculaire: arrêt cardiaque, altération de la fonction ventriculaire, douleur derrière le sternum.

Du côté du système respiratoire: arrêt respiratoire, essoufflement.

A partir du système digestif: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, anorexie, bouche sèche, ulcère duodénal, saignement gastro-intestinal, colite ulcéreuse, altération de la fonction hépatique, ictère, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie; dans des cas isolés, les patients affaiblis avaient une insuffisance hépatique aiguë, parfois fatale.

Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: ataxie, perte auditive, maux de tête, paresthésies, parkinsonisme, neuropathie périphérique, vertiges, sédation, convulsions, perte d'une perception claire de la réalité, hallucinations, psychose.

A partir du système urinaire: azotémie, augmentation de la créatinine, urée, azote, cristallurie, insuffisance rénale aiguë.

Du système hémopoïétique: anémie, agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, leucocytopénie, pancytopénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique. Dans des cas isolés, des patients affaiblis (dans le contexte d'une immunosuppression existante) ont montré des signes d'inhibition de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse (pancytopénie). Dans cette catégorie de patients, ces symptômes peuvent être irréversibles..

Réactions allergiques: éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, photosensibilité, nécrolyse épidermique toxique.

Autre: fatigue, faiblesse, sensibilité excessive, pyrexie, hypoglycémie, hypokaliémie.

Contre-indications

Grossesse et allaitement

Aucune étude clinique adéquate et strictement contrôlée de l'innocuité du médicament pendant la grossesse n'a été menée. Par conséquent, l'utilisation n'est possible que dans les cas où le bénéfice attendu du traitement pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le développement du fœtus.

Il n'a pas été établi si la flucytosine est excrétée dans le lait maternel. Si nécessaire, l'utilisation pendant la lactation doit décider de l'arrêt de l'allaitement.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Il ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale en l'absence d'équipements permettant de surveiller la concentration de flucytosine dans le sérum.

Avant et pendant le traitement, la fonction rénale doit être surveillée (de préférence en déterminant la clairance de la créatinine). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la fonction rénale doit être surveillée au moins 1 fois par semaine. Si nécessaire, ajustement posologique approprié.

instructions spéciales

Il ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale en l'absence d'équipements permettant de surveiller la concentration de flucytosine dans le sérum.

Avant et pendant le traitement, il est recommandé de déterminer la sensibilité des agents pathogènes à la flucytosine. À cette fin, des tests sont utilisés, ainsi que des milieux de culture appropriés exempts d'antagonistes. Test de disque de flucytosine recommandé.

Il faut être prudent en cas d'utilisation chez des patients souffrant de dépression myéloïde ou de maladies du sang. Le tableau des indicateurs de la fonction périphérique du sang et du foie doit être surveillé quotidiennement au début du traitement, puis - 2 fois par semaine.

Lors de la mesure de la concentration de flucytosine dans le sérum, il convient de garder à l'esprit que la concentration de flucytosine dans les échantillons de sang prélevés pendant ou immédiatement après l'administration ne reflète pas une augmentation ultérieure de la concentration de flucytosine dans le sérum. Afin de surveiller la concentration sérique de flucytosine, il est recommandé d'effectuer un test sanguin peu de temps avant la prochaine procédure.

Avant et pendant le traitement, la fonction rénale doit être surveillée (de préférence en déterminant la clairance de la créatinine). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la fonction rénale doit être surveillée au moins 1 fois par semaine. Si nécessaire, ajustement posologique approprié.

Lors de la détermination des niveaux de créatinine à l'aide d'une analyse enzymatique en deux étapes, une distorsion des résultats de l'analyse (azotémie faussement positive) est possible en raison de l'influence de la flucytosine. D'autres méthodes de détermination de la créatinine doivent être utilisées..

Lors du calcul du volume d'administration de solutions électrolytiques pour les patients atteints d'insuffisance rénale et / ou cardiaque, ainsi que d'un déséquilibre électrolytique, il est nécessaire de prendre en compte le volume de solution de perfusion de flucytosine et la teneur en sodium (138 mmol / l).

Interaction médicamenteuse

Des études in vitro et in vivo ont montré qu'avec l'utilisation combinée de flucytosine et d'amphotéricine B, leur activité est mutuellement renforcée contre de nombreuses souches d'agents pathogènes. Cet effet était particulièrement prononcé par rapport aux agents pathogènes, insensibles à la flucytosine..

Avec une utilisation simultanée avec des cytostatiques, le risque de développer une leucopénie (en particulier une neutropénie, souvent accompagnée de thrombocytopénie) augmente. Par conséquent, si nécessaire, la nomination de cette association doit surveiller la composition du sang périphérique.

Étant donné que la flucytosine est excrétée presque exclusivement par les reins, tous les médicaments qui réduisent la filtration glomérulaire augmentent sa T 1/2 (dans le cas d'une thérapie combinée, une surveillance régulière du CQ est nécessaire, ainsi qu'un ajustement de la dose approprié).

La solution pour perfusion de flucytosine est incompatible avec d'autres médicaments, y compris avec amphotéricine B.

Contenu

Formule structurelle

Nom russe

Nom latin de la substance flucytosine

Nom chimique

Formule brute

Groupe pharmacologique de la substance flucytosine

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Caractéristiques de la substance flucytosine

Pyrimidine fluorée. Poudre cristalline blanche ou presque blanche sans saveur. Solubilité dans l'eau 1,5 g / 100 ml à 25 ° C pKa1 3.26. Poids moléculaire 129.09.

Pharmacologie

La flucitosine, pour les micro-organismes sensibles à ses effets, joue le rôle d'un inhibiteur compétitif dans le métabolisme de l'uracile. Après pénétration dans la cellule fongique, la flucytosine est désaminée par une cytosine désaminase spécifique en 5-fluorouracile. Ensuite, le 5-fluorouracile, avec la participation de l'uracilphosphoribosyltransférase, est converti en monophosphate de 5-fluoro-uridine. Ce dernier est phosphorylé en 5-fluoro-uridine triphosphate et est inséré dans l'ARN du pathogène au lieu de l'uracile, perturbant ainsi la synthèse des protéines, ce qui détermine l'activité fongistatique du médicament. De plus, la 5-fluoro-uridine monophosphate est convertie en 5-fluorodésoxyuridine monophosphate, ce qui inhibe l'activité de la thymidylate synthétase, ce qui entraîne une perturbation de la synthèse de l'ADN fongique. Par rapport à un certain nombre d'agents pathogènes, il présente un effet fongicide avec un contact prolongé.

Il a un effet fongistatique et fongicide in vitro et in vivo par rapport à Cand> IPC est généralement compris entre 0,03 et 12,5 mg / L. Dans le traitement avec la flucytosine dans des souches initialement sensibles, une résistance peut se développer progressivement (il est recommandé de déterminer la sensibilité avant et pendant le traitement).

La sélectivité de l'action de la flucytosine sur les cellules fongiques s'explique par le fait que les cellules de mammifères ne sont pas capables de convertir la flucytosine en fluorouracile, donc la flucytosine est peu toxique pour l'homme.

Cancérogénicité, mutagénicité, effets sur la fertilité

La cancérogénicité potentielle de la flucytosine n'a pas été évaluée dans les expérimentations animales standard. La flucitosine n'a pas montré de propriétés mutagènes dans le test d'Ames avec cinq souches différentes de Salmonella typhimurium en présence et en l'absence d'enzymes d'activation. Aucune mutagénicité n'a été détectée dans trois tests de réparation différents. Aucune étude adéquate n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet de la flucytosine sur la fertilité et la capacité de reproduction totale. Lorsque des souris ont été administrées in utero flucytosine du 7e au 13e jour de grossesse à des doses de 100 mg / kg / jour (345 mg / m 2 / jour; 0,059 MPDI), 200 mg / kg / jour (690 mg / m 2 / jour; 0,118 MRDCH) ou 400 mg / kg / jour (1380 mg / m 2 / jour; 0,236 MRDCH) d'effets indésirables sur la fertilité et la reproduction de la progéniture (F1 génération) introuvable.

Il est bien distribué dans les tissus et les fluides corporels, incl. diffuse dans le liquide céphalorachidien. Le volume de distribution après administration iv est de 0,8 l / kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 2,9 à 4%. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien et le liquide péritonéal est d'environ 75% de la concentration dans le sérum. La concentration sérique doit être d'au moins 20-25 mg / l (à l'exception du traitement de la candidose des voies urinaires). Il est excrété par les reins sous forme inchangée par filtration glomérulaire (90% de la dose). Une petite quantité de flucytosine est désaminée en 5-fluorouracile. Chez l'adulte et l'enfant avec une fonction rénale normale T1/2 est de 3 à 6 heures, chez les prématurés - de 6 à 7 heures, chez les patients atteints d'insuffisance rénale T1/2 augmente (peut augmenter jusqu'à 200 heures). Avec une fonction rénale normale, la concentration de flucytosine dans l'urine est beaucoup plus élevée que dans le sérum. Éliminé efficacement du corps par hémodialyse, dialyse péritonéale et hémofiltration.

Sur la base de données expérimentales, la combinaison de flucytosine et d'amphotéricine B a dans de nombreux cas un effet synergique (au moins additif). Des études cliniques ont montré qu'une combinaison de ces deux médicaments donne un meilleur effet thérapeutique que chacun d'eux en monothérapie. De plus, l'utilisation d'une thérapie combinée peut réduire la dose thérapeutique d'amphotéricine B et, ainsi, ses effets secondaires toxiques. Dans le même temps, la durée du traitement est réduite. L'utilisation d'une thérapie combinée peut empêcher ou retarder le développement d'une résistance secondaire aux agents pathogènes observée avec la flucytosine en monothérapie. L'utilisation de cette combinaison est particulièrement efficace dans le traitement de la cryptococcose, ainsi que dans les infections fongiques subaiguës et chroniques (méningo-encéphalite, endocardite, uvéite à candidose, etc.).

L'utilisation de la substance flucytosine

Infections systémiques causées par des levures et d'autres agents pathogènes fongiques sensibles aux effets de la flucytosine: candidose généralisée; cryptococcose; chromoblastomycose; aspergillose (uniquement en association avec l'amphotéricine B); infections causées par les micro-organismes Torulopsis glabrata et Hansenula.

Contre-indications

Hypersensibilité, insuffisance rénale chronique lorsqu'il est impossible de déterminer la concentration de flucytosine dans le sérum sanguin.

Restrictions d'application

Inhibition de la fonction de la moelle osseuse, maladie du sang.

Grossesse et allaitement

Effets tératogènes. La flucitosine a montré une tératogénicité (fusion des vertèbres) chez le rat lorsqu'elle a été administrée à des doses de 40 mg / kg / jour (298 mg / m 2 / jour; 0,051 MRDCH) du 7e au 13e jour de la gestation. Avec l'introduction de flucytosine à des doses plus élevées (700 mg / kg / jour; 5208 mg / m 2 / jour; 0,89 MRDCH) du 9e au 12e jour de grossesse, des anomalies du développement telles que la lèvre supérieure fendue congénitale, fente palatine et petite taille de la mâchoire supérieure. La flucytosine n'a pas montré de tératogénicité chez le lapin à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (1423 mg / m 2 / jour; 0,243 MRDI) lorsqu'elle a été administrée du 6e au 18e jour de la gestation. Chez la souris, des doses de flucytosine 400 mg / kg / jour (1380 mg / m 2 / jour; 0,236 mrdc) administrées du 7e au 13e jour de la gestation ont été associées à une incidence faible (statistiquement non significative) de fente palatine.

Aucune étude adéquate et strictement contrôlée impliquant des femmes enceintes n'a été menée. Pendant la grossesse, il ne peut être prescrit que dans les cas où l'effet thérapeutique attendu dépasse le risque potentiel de développement fœtal (passe à travers le placenta).

Catégorie FDA-C Fruit Action.

Il n'est pas établi si la flucytosine passe dans le lait maternel. Pendant l'allaitement, il est nécessaire de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement par la flucytosine, compte tenu de son importance pour la mère..

Effets secondaires de la substance flucytosine

Du système cardiovasculaire et du sang (hématopoïèse, hémostase): arrêt cardiaque, altération de la fonction ventriculaire, anémie, agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique; dans des cas isolés chez des patients affaiblis (dans le contexte d'une immunosuppression existante) - signes d'inhibition de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse (pancytopénie), chez ces patients, ces symptômes peuvent être irréversibles.

Du système respiratoire: arrêt respiratoire, douleur thoracique, essoufflement.

De la peau: éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, photosensibilité, nécrolyse épidermique toxique.

A partir du tube digestif: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, anorexie, bouche sèche, ulcère duodénal, saignement gastro-intestinal, colite ulcéreuse, augmentation de la bilirubine, altération de la fonction hépatique, ictère, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques dans le sérum du sang dans des cas isolés chez des patients affaiblis - insuffisance hépatique aiguë, parfois fatale.

Du système génito-urinaire: azotémie, augmentation des niveaux de créatinine / urée / azote, cristallurie, insuffisance rénale aiguë.

Du système nerveux et des organes sensoriels: ataxie, fatigue inhabituelle, faiblesse, maux de tête, paresthésie, parkinsonisme, neuropathie périphérique, vertiges, sédation, convulsions, perte de conscience, hallucinations, psychose, perte auditive.

Autre: réactions allergiques, fièvre, hypoglycémie, hypokaliémie.

Interaction

Des études in vitro et in vivo ont montré qu'avec l'utilisation combinée de flucytosine et d'amphotéricine B, leur activité est renforcée mutuellement contre de nombreuses souches d'agents pathogènes (cet effet est particulièrement prononcé dans le cas d'agents pathogènes légèrement sensibles à la flucytosine).

Étant donné qu'il existe un risque de développer une leucopénie (en particulier une neutropénie, souvent accompagnée d'une thrombocytopénie) pendant le traitement par la flucytosine, une surveillance quotidienne du sang périphérique est nécessaire avec un traitement simultané par cytostatiques. Étant donné que l'excrétion de la flucytosine s'effectue presque exclusivement par les reins, les médicaments qui réduisent la filtration glomérulaire augmentent la T1/2 flucytosine (nécessite une surveillance régulière de la clairance de la créatinine, ainsi qu'un ajustement approprié de la dose).

Les solutions de perfusion de flucytosine et d'amphotéricine B doivent être administrées séparément. La flucytosine peut être utilisée simultanément avec des solutions parentérales de 0,9 ou 0,18% de chlorure de sodium et 5 et 4% de glucose. Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion de flucytosine..

Surdosage

Surdosage inconnu.

Symptômes (possibles): risque accru de réactions indésirables et gravité de leur manifestation. Des concentrations sériques excessives sur une longue période de plus de 100 mg / l s'accompagnent d'une augmentation du nombre d'effets secondaires, notamment du tractus gastro-intestinal (diarrhée, nausées, vomissements), hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie), du foie (hépatite).

Traitement: un volume suffisant de liquide doit être introduit dans le corps (si nécessaire, dans / dans l'introduction), car la flucytosine est excrétée par les reins inchangée. Une surveillance fréquente des paramètres sanguins périphériques est nécessaire, ainsi qu'une surveillance attentive de la fonction rénale et hépatique. En cas d'anomalies, des mesures thérapeutiques appropriées doivent être appliquées. Étant donné que l'hémodialyse réduit considérablement la concentration sérique de flucytosine chez les patients atteints d'anurie, il est possible d'envisager la possibilité d'utiliser l'hémodialyse comme méthode de traitement en cas de surdosage de flucytosine.

Voie d'administration

Précautions pour la substance flucytosine

Avec une extrême prudence doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez tous les patients, il est nécessaire d'évaluer avant de commencer le traitement, puis pendant le traitement, de surveiller attentivement la fonction rénale (de préférence en déterminant la clairance de la créatinine), le foie et le sang périphérique. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la fonction rénale doit être surveillée au moins 1 fois par semaine. Il ne doit pas être prescrit aux patients souffrant d'insuffisance rénale, en l'absence d'équipements pour surveiller la concentration de flucytosine dans le sérum. Il faut être prudent en cas d'utilisation chez des patients présentant une fonction de la moelle osseuse supprimée ou des maladies du sang. Il est nécessaire de contrôler l'image du sang périphérique et de la fonction hépatique - quotidiennement au début du traitement, puis - 2 fois par semaine.

Le maintien à long terme de concentrations supérieures à 100 mg / L doit être évité en raison du risque accru d'effets indésirables.

Lors de la mesure du niveau de flucytosine dans le sérum, il convient de garder à l'esprit que la concentration dans les échantillons de sang prélevés pendant ou immédiatement après l'administration du médicament n'est pas indicative d'une augmentation ultérieure de la concentration de flucytosine dans le sérum. Afin de surveiller la concentration sérique, un test sanguin est recommandé peu de temps avant la prochaine procédure..

Lors de la détermination du niveau de créatinine à l'aide d'une analyse enzymatique en deux étapes, la distorsion des résultats d'analyse (azotémie faussement positive) due à l'influence de la flucytosine n'est pas exclue. D'autres méthodes de détermination de la créatinine doivent être utilisées..

Lors du calcul du volume d'administration de solutions électrolytiques pour les patients souffrant d'insuffisance rénale et / ou cardiaque, ainsi qu'en cas de déséquilibre électrolytique, il est nécessaire de prendre en compte le volume de solution de perfusion de flucytosine et la teneur en sodium (138 mmol / l).

Action agricole

La pyrimidine fluorée a un effet antifongique. Inhibiteur compétitif dans le métabolisme de l'uracile: les cellules d'agents pathogènes sensibles absorbent la flucytosine et, par le biais de cytosine désaminases spécifiques, la désaminent dans le 5-fluorouracile, qui est inséré dans l'ARN du pathogène au lieu de l'uracile, perturbant ainsi la synthèse des protéines, ce qui détermine l'activité fongistatique du médicament. De plus, il inhibe l'activité de la thymidylate synthétase, ce qui entraîne une altération de la synthèse de l'ADN fongique. Pour un certain nombre d'agents pathogènes, il présente un effet fongicide avec un contact prolongé. Il a des effets fongistatiques et fongicides in vitro et in vivo contre les champignons de levure, ainsi que les agents pathogènes de la cryptococcose (Cryptococcus neoformans) et de la chromoblastomycose. Avec l'aspergillose, il présente une activité fongistatique. La concentration minimale inhibitrice est de 0,03 à 12,5 mg / l. Le développement d'une résistance dans les souches sensibles primaires est possible (il est recommandé de déterminer la sensibilité avant et pendant le traitement).

Pharmacocinétique

Il est bien distribué dans les tissus et les fluides corporels, incl. pénètre dans le liquide céphalorachidien. Le volume de distribution après administration iv est de 0,8 l / kg. Communication avec des protéines de 2-4%. Concentration dans le liquide céphalorachidien et le liquide péritonéal - 75% de la concentration dans le plasma. La concentration plasmatique doit être d'au moins 20-25 mg / l (à l'exception du traitement de la candidose des voies urinaires). 90% de la flucytosine est excrétée par les reins sous forme inchangée par filtration glomérulaire; une petite quantité de flucytosine est désaminée en 5-fluorouracile. T1 / 2 chez l'enfant et l'adulte - 3-6 heures, chez le bébé prématuré - 6-7 heures.Avec une fonction rénale normale, la concentration du médicament dans l'urine est beaucoup plus élevée que dans le plasma. Avec une insuffisance rénale chronique, T1 / 2 augmente. Éliminé efficacement du corps par hémodialyse, dialyse péritonéale et hémofiltration.

Les indications

Infections fongiques systémiques:
candidose généralisée,
cryptococcose,
chromoblastomycose,
aspergillose (en association avec l'amphotéricine B),
infections causées par les micro-organismes Torulopsis glabrata et Hansenula.

Contre-indications

Hypersensibilité, insuffisance rénale chronique lorsqu'il est impossible de déterminer la concentration de flucytosine dans le sérum sanguin, lactation.
Soigneusement. Inhibition de la fonction de la moelle osseuse, maladie du sang, grossesse.

Dosage

Perfusion IV; une administration intraveineuse directe par cathéter veineux central ou par perfusion péritonéale est autorisée. La dose quotidienne recommandée pour les adultes et les enfants est de 200 mg / kg, divisée en 4 injections, administrées sur 24 heures Candidose urinaire: dose quotidienne - 100 mg / kg. Dans le traitement des maladies causées par des micro-organismes très sensibles au médicament, la dose quotidienne est de 100 à 150 mg / kg. Dans ce cas, l'introduction d'une dose plus faible produit un effet suffisant.
Une dose unique est de 37,5 à 50 mg / kg, qui est administrée par de courtes perfusions (20 à 40 minutes), à condition que le patient soit suffisamment hydraté. Intervalles entre l'administration - 6 heures Cycle de traitement - 1 semaine; dans les infections aiguës (y compris la septicémie candidamypotique) - 2-4 semaines; avec les infections subaiguës et chroniques, la durée du traitement est plus longue en association avec l'amphotéricine B; avec méningite cryptococcique - au moins 4 mois. En cas d'insuffisance rénale chronique, une dose unique de 50 mg / kg augmente les intervalles entre l'administration en fonction de la quantité de CC: CC de plus de 40 ml / min - 6 heures, 40-20 ml / min - 12 heures, 20-10 ml / min - 24 heures, moins de 10 ml / min - déterminer la concentration sérique de flucytosine 12 heures après la première dose. Avec l'introduction de doses ultérieures du médicament, sa concentration doit être maintenue dans la plage de 25 à 50 μg / ml et ne doit pas dépasser 80 μg / ml. La dose pour les nouveau-nés est calculée de la même manière que pour les adultes et les enfants, et une détermination régulière de la concentration sérique de flucytosine et une correction appropriée sont recommandées. schéma posologique si nécessaire. Si un excès de la concentration recommandée de flucytosine est noté, il est recommandé de réduire la dose en maintenant l'intervalle précédent entre les administrations. En cas d'insuffisance rénale chronique concomitante, les intervalles entre les doses uniques sont également augmentés, comme décrit ci-dessus.
Traitement d'association avec l'amphotéricine B.
Cryptococcose du système nerveux central: flucytosine 150 mg / kg / jour sous forme de perfusions iv rapides (en cas d'insuffisance rénale chronique, la dose est réduite en fonction des CC). Amphotéricine B - en / en perfusion (pendant 3-4 heures), 0,3 mg / kg / jour en dose croissante: 1er jour - une dose test de 1 mg sous le contrôle de la température, du pouls, de la fréquence respiratoire et de la pression artérielle pendant 3 h) En l'absence d'effets indésirables, le premier jour, 0,3 mg / kg d'amphotéricine B et 25 mg / jour d'hydrocortisone sont administrés. En présence d'effets indésirables, la dose du médicament est progressivement augmentée: 1er jour - 0,1 mg / kg + 50 mg d'hydrocortisone; 2ème jour - 0,2 mg / kg + 50 mg d'hydrocortisone; 3e jour - 0,3 mg / kg + 50 mg d'hydrocortisone.
Il est nécessaire, dès que possible, de réduire la dose d'hydrocortisone ou d'annuler complètement son introduction.
Dans les cas graves et difficiles à traiter, en particulier avec l'aspergillose, la dose d'amphotéricine B peut être augmentée à 0,5-0,6 mg / kg / jour.
Selon la forme de la maladie et la tolérance individuelle, le traitement peut durer jusqu'à 6 semaines ou plus.
Les patients dont la fonction rénale est normale se voient prescrire une dose complète de flucytosine et environ la moitié de la dose habituelle d'amphotéricine B, cependant, même une dose réduite de celle-ci peut réduire la KK et, par conséquent, réduire l'excrétion de flucytosine du corps. Dans de tels cas, la dose de flucytosine est réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale..

Effets secondaires

Du CCC: arrêt cardiaque, dysfonction ventriculaire.
A partir du système respiratoire: arrêt respiratoire, douleur thoracique, dyspnée.
De la peau: éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, photosensibilité, nécrolyse épidermique toxique.
A partir du système digestif: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, anorexie, bouche sèche, ulcère duodénal, saignement gastro-intestinal, colite ulcéreuse, altération de la fonction rénale, jaunisse, hyperbilirubinémie, augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques», aiguës insuffisance hépatique, y compris mortel chez les patients affaiblis.
A partir du système génito-urinaire: azotémie, augmentation de la concentration d'urée / azote dans le plasma sanguin, hypercréatininémie, cristallurie, insuffisance rénale aiguë.
Organes hématopoïétiques: anémie (y compris aplasique, hémolytique), agranulocytose, éosinophilie, leucocytopénie, pancytopénie chez les patients affaiblis (dans le contexte de l'immunosuppression existante), y compris irréversible, thrombocytopénie.
Du système nerveux: ataxie, perte auditive, maux de tête, paresthésie, parkinsonisme, neuropathie périphérique, vertiges, sédation, convulsions, perte de conscience, hallucinations, psychoses. Autre: fatigue inhabituelle, faiblesse, réactions allergiques, fièvre, hypoglycémie, hypokaliémie. La concentration sérique de flucytosine supérieure à 100 mcg / ml pendant une longue période s'accompagne d'une augmentation du nombre d'effets secondaires.
Surdosage. Symptômes (présumés): risque accru de réactions indésirables et gravité de leur manifestation.
Traitement: assurer l'apport d'un volume suffisant de liquide (si nécessaire, dans / dans l'introduction); surveillance fréquente de la numération formule sanguine périphérique, ainsi qu'une surveillance attentive de la fonction rénale et hépatique; thérapie symptomatique. L'hémodialyse est efficace.

Interaction

La solution pour perfusion est incompatible avec l'amphotéricine B. Ne pas mélanger dans un compte-gouttes! Les solutions de perfusion de flucytosine et d'amphotéricine B doivent être administrées séparément. Lorsqu'elle est associée à l'amphotéricine B, leur activité est mutuellement améliorée in vitro et in vivo contre de nombreuses souches d'agents pathogènes (en particulier dans le cas d'agents pathogènes peu sensibles à la flucytosine).
Les médicaments qui réduisent la filtration glomérulaire augmentent le T1 / 2 de la flucytosine (contrôle QC et ajustement de la dose).
Compatible uniquement avec les solutions NaCl 0,9% ou 0,18%, dextrose 5% et 4%.

instructions spéciales

Avant et pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller la fonction rénale (détermination de CC), avec une insuffisance rénale chronique - au moins 1 fois par semaine. En cas d'inhibition concomitante de la fonction de la moelle osseuse ou de maladies du sang, l'image du sang périphérique et de la fonction hépatique doit être surveillée quotidiennement au début du traitement, puis 2 fois par semaine. Aucune étude contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Par conséquent, le médicament ne doit être prescrit que dans les cas où l'effet thérapeutique attendu dépasse le risque potentiel pour le fœtus. Il n'est pas établi si le médicament passe dans le lait maternel. Étant donné l'importance du traitement avec ce médicament pour la mère, il est nécessaire d'interrompre l'allaitement pendant le traitement.
Lors de la mesure de la concentration de flucytosine dans le sérum, il convient de garder à l'esprit que sa concentration dans les échantillons de sang prélevés pendant ou immédiatement après l'administration du médicament n'est pas indicative d'une augmentation ultérieure de sa concentration. Il est recommandé de prendre des mesures peu de temps avant la prochaine procédure..
La flucitosine peut fausser les résultats de la détermination de la créatinine en utilisant un dosage enzymatique en deux étapes (azotémie faussement positive). Il est nécessaire d'utiliser d'autres méthodes pour déterminer la créatinine. Lors du calcul du volume d'administration de solutions électrolytiques pour les patients présentant un CRF et / ou CHF concomitant, un déséquilibre électrolytique, il est nécessaire de prendre en compte le volume de solution de perfusion de flucytosine et sa teneur en Na + (138 mmol / l).
Pour déterminer la sensibilité du pathogène, des tests et des milieux nutritifs appropriés exempts d'antagonistes conviennent. Test de disque de flucytosine recommandé.
La combinaison avec l'amphotéricine B a un effet synergique ou au moins additif et donne un meilleur effet thérapeutique que chacun sous forme de monothérapie. De plus, cela permet de réduire la dose thérapeutique d'amphotéricine B et, ainsi, ses effets secondaires toxiques, et réduit également la durée du traitement. Tout cela vous permet de prévenir ou de retarder le développement d'une résistance secondaire aux agents pathogènes observée avec la flucytosine en monothérapie. L'utilisation de la thérapie combinée est particulièrement efficace dans le traitement de la cryptococcose, ainsi que dans les infections fongiques subaiguës et chroniques (y compris la méningo-encéphalite, l'endocardite, l'uvéite à candidose).